Denis Auguste Affre wurde in Saint-Rome-de-Tarn im Departement Aveyron geboren. Im Alter von 14 Jahren begann er für das Priestertum am Seminar von Saint-Sulpice, Paris, zu studieren. Affre empfing am 16. Mai 1818 die Priesterweihe und wurde im gleichen Jahr Professor der Theologie am Priesterseminar von Saint-Sulpice de Paris. 1821 wurde er Generalvikar in Luçon und 1823 in Amiens. Er erwarb sich große Verdienste um die Einrichtung von Volksschulen, die Bildung der Geistlichen und um die finanzielle Verwaltung der Diözese. Seit 1834 als Domherr und Titularvikar in Paris lebend, wurde er am 11. Dezember 1839 zum Koadjutorbischof von Straßburg bestimmt und am 27. April 1840 vom Papst bestätigt. Gleichzeitig wurde er zum Titularbischof von Pompeiopolis in Cilicia ernannt. Bereits am 4. Juni desselben Jahres wurde er zum Erzbischof von Paris bestimmt und am 13. Juli bestätigt.
Obwohl er gegen die Regierung von König Louis-Philippe I. war, akzeptierte er die Gründung der Französischen Zweiten Republik im Jahr 1848 voll und ganz; dennoch nahm er nicht an der Politik teil, sondern widmete sich der Seelsorge. Er eröffnete neue Pfarreien in den Arbeitervierteln der Stadt. Unter ihnen waren Ménilmontant, Plaisance, Petit-Montrouge, Maison-Blanche, Petit-Gentilly, Notre-Dame de la Gare, Billancourt, Gros-Caillou.
Während des Aufstands im Juni 1848 wurde der Erzbischof zu der Annahme gebracht, dass durch seine persönliche Einmischung der Frieden zwischen den Soldaten und den Aufständischen wiederhergestellt werden könnte. Dementsprechend montierte er trotz der Warnung von General Cavaignac die Barrikade am Eingang zum Faubourg St. Antoine und trug einen grünen Ast als Zeichen des Friedens. Er hatte jedoch nur wenige Worte gesprochen, als die Aufständischen, die einige Schüsse hörten und sie verraten hatten, das Feuer auf die Nationalgarde eröffneten und der Erzbischof fiel, von einer streunenden Kugel getroffen. Er wurde in seinen Palast gebracht, wo er am 27. Juni 1848 starb.